生技產業發展推升實驗動物使用數量-必要之務(惡)?

作者: 
徐濟泰/臺灣大學動物科學技術學系教授

行政院在1995年頒布「加強生物技術產業推動方案」,作為各部會推動生物產業的指導原則,推展建構產業基礎設施,以求完善生技產業發展環境。接續在2009年啟動「臺灣生技起飛鑽石行動方案」,2013年核定「臺灣生技產業起飛行動方案」,持續鼓勵扶植國內生技產業發展(經濟部工業局,2015)。在相同時間序列上面,臺灣實驗動物使用總數量從2008年840,543隻突然高漲到2009年1,526,725隻,漲幅82%,往前2007年到2008年原來變動為-14%。相同的,臺灣實驗動物使用總數量從2012年1,082,627隻高漲到2013年1,314,723隻,漲幅21%,往前2011年到2012年原來漲幅為7%。這只是兩次巧合,還是國內研發與產業機構迅速反映爭取研發計畫案?

再從臺灣實驗動物使用數量的細分去觀察,嚙齒類實驗動物使用數量是從2008年663,338隻突然高漲到2009年1,266,555隻,漲幅91%,往前2007年到2008年原來變動為-12%。相同的,嚙齒類實驗動物使用數量從2012年696,092隻高漲到2013年906,335隻,漲幅30%,往前2011年到2012年原來漲幅為12%。可見,嚙齒類實驗動物使用是在這兩段期間臺灣實驗動物使用數量激增的主要原因。嚙齒類實驗動物具備世代繁延時間短、可大量繁殖、可產製各種基因改造品系等特性,非常方便進行疾病模式、醫藥測試、健康食品等實驗。

嚙齒類實驗動物是不是最理想的人類疾病動物模式,是常常被提出來討論的議題,主要重點是嚙齒類是跟人類是有基因表現以及生理功能的差異性存在。例如,Gibbons and Spencer (2011)點出小鼠的小腸班尼斯細胞會分泌超過20種的α -defensin,人類只會分泌2種。小鼠血液的免疫細胞主要是由70-90%淋巴球與10-30%嗜中性球所組成,人類則是30-50%淋巴球與50-70%嗜中性球所組成。這些會造成小鼠的小腸發炎反應跟人類有所不同。小鼠跟人類腸道細菌相雖然都以Firmicutes 與Bacteroidetes兩大門為主,但仔細探究其細部的菌種組成卻有很大差異,而且小鼠有吞食自身糞便的習性,造就小鼠的菌相組成與菌相維持方式跟人類有很大差異。小鼠的小腸黏膜淋巴腺體的B淋巴球組成跟人類不同,小鼠的B淋巴球具備的偵測病原菌抗原的受體跟人類不同,小鼠的B淋巴球產生的抗體IgA的型態與運作機制跟人類不同。以小鼠為模式進行的腸道疾病治療以及益生菌的整腸效果的研究非常繁多,但是有多少可以真正應用到人類身上?Akhtar ( 2015) 列舉過去使用小鼠實驗模式進行中風、動脈粥樣硬化、癌症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、腦部創傷、退化性癡呆症、發炎反應等醫藥研究,到人類身上卻是無效的例子。並舉例FDA於2004年估計,通過臨床前試驗的藥劑,有92%無法達成上市的最後階段。

歐盟委員會曾經召開會議討論小鼠是否適合當為人類疾病模式(European Commission, 2010),其結論是雖然小鼠無法提供一個完整的疾病模式,但是有量大、品系多、基因圖譜完全解析、容易剔除單一基因、世代間距短、成本低等方便性,所以仍有許多使用小鼠進行實驗的需求。但是小鼠實驗模式有待克服的困難,包含模擬人類老年、胚胎、營養、感染等方面的障礙。目前極需人類的病理學家與小鼠的病理學家共同充分交換資訊,整理出人類與小鼠的相似處與相異處,才能清楚知道那些是小鼠實驗模式可以發展的,又那些是小鼠實驗模式的限制。Knight(2007)對2274篇動物實驗文獻報告包含27篇分別幫忙檢核歷年動物實驗的實用價值之綜論報告,結果發現極少動物實驗的成果能夠延續進入臨床研究,並且還有些是在臨床實驗時候發生嚴重副作用的反應。英國生物研究倫理委員會就建議應該要有一個系統性評估的機制存在,定期的幫忙篩檢那些動物模式實驗是真正能模擬人類臨床跟毒物實驗的預期反應的。文中也提出歐盟早在1991年就成立European Centre for the Validation of Alternative Methods,幫忙評估並確認可以替代動物實驗的實驗方法,美國也有類似的組織Interagency Coordinating Committee on the Validation of Alternative Methods。這裡的邏輯是人類疾病研究的臨床前實驗需要動物實驗幫忙,而動物實驗應該也有非動物實驗先幫忙把關篩檢,即使最終要進行動物實驗之前,還要確認動物實驗的設計是否真能讓實驗結果應用到人類醫療上。就算是沒像是人類醫療那麼嚴肅議題,在日本要申請健康食品標章 (Foods with Health Claims),是需要人體試驗的資料支持才可能通過(Tanaka et al., 2004)。在臺灣只要簡單小鼠或大鼠實驗就可以申請健康食品標章,如果動物實驗那麼萬能,日本也不必要那麼大費周章嚴格要求還要進行人體試驗。

過去已經累積許多人類與小鼠的基因以及疾病研究,現在已經有研究團隊開始嘗試從各種資料庫,將過去累積的資料集合起來發展虛擬人體以及虛擬小鼠的電腦模式(Land et al., 2013),可以先在電腦裡進行各種虛擬測試,找到最可行的調控方案,再去進行動物實驗加以驗證,這可以免除許許多多的活體動物實驗,也可以先行比較人類與小鼠基因調控與生理反應的異同,免除許許多多的猜測與錯誤推論。哈佛大學的Wyss Institute 開發出晶片卡匣式人工肺臟組織或人工腸道組織,模擬正常肺臟功能或腸道功能(http://wyss.harvard.edu/viewpage/461/),這樣的工具就非常方便進行各類藥物實驗,不用直接使用活體動物進行實驗。康乃爾大學的研究者也有將十種組織的細胞分別放入晶片卡匣式的十個小室,可以同時測試十種組織細胞對同種藥物的反應(Dance, 2015)。

舉出動物實驗的不適用例子或學術論證,不是要一味反對動物實驗,也不是做個提醒善盡心意而已。如果大家認同生技產業發展對國人健康、國家經濟都是必要的,就應該好好妥善推展,避免急就章糟蹋生命、浪費資源,最後還落個無法應用的後果。建議要審慎考慮建立全國服務平台,負責提供並認證合宜的動物實驗替代方法,並且定期收集全球資訊詳細公布各種(品系)動物實驗的限制以及不適用研究方法。鼓勵引進或開發晶片卡匣式人工器官組織模擬裝置,替代部分動物實驗或人體實驗,這也是很有價值很有意義的生技產業發展,事實上再放大尺寸與功能就可能成為醫療用的人造器官。也要鼓勵引進或開發虛擬人體的電腦模式,這同時兼顧資訊整合、替代部分動物實驗、替代部分人體實驗、尋找技術盲點、尋找功能物質或藥劑結構的可用利器。

文獻參考

經濟部工業局。2015。2015生技產業白皮書。

行政院農業委員會。2008。科學應用動物人道管理九十六年年報。

行政院農業委員會。2009。科學應用動物人道管理九十七年年報。

行政院農業委員會。2010。科學應用動物人道管理九十八年年報。

行政院農業委員會。2012。科學應用動物人道管理100年年報。

行政院農業委員會。2013。科學應用動物人道管理101年年報。

行政院農業委員會。2014。科學應用動物人道管理102年年報。

Akhtar, A. 2015. The flaws and human harms of animal experimentation. Cambridge Quarterly of Healthcare Ethics 24:407–419.

Dance, A. 2015. News Feature: Building benchtop human models. PNAS 112:6773–6775.

European Commission. 2010. Of mice and men – are mice relevant models for human disease? Outcomes of the European Commission workshop 'Are mice relevant models for human disease?' held in London, UK, on 21 May 2010.

Gibbons, D. L. and J. Spencer. 2011.Mouse and human intestinal immunity: same ballpark, different players; different rules, same score. Mucosal Immunology 4:148-157.

Knight, A. 2007. Systematic reviews of animal experiments demonstrate poor human clinical and toxicological utility. Alternatives to Laboratory Animals 35:641-659.

Land, S., S. A. Niederer, W. E. Louch, O. M. Sejersted, and N. P. Smith. 2013 Integrating multi-scale data to create a virtual physiological mouse heart. Interface Focus 3: 20120076. (http://dx.doi.org/10.1098/rsfs.2012.0076)

Tanaka, H., F. Kaneda, R. Suguro and H. Baba. 2004. Current system for regulation of health foods in Japan. Journal of the Japan Medical Association 47:436-450.

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